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慢性骨髓性白血病 Chronic Myelogenous Leukaemia -藥物治療新發展

31 Aug 2018

慢性骨髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukaemia)是白血病的一種,傳統的治療方法包括骨髓移植手術、干擾素治療及化療。雖然骨髓移植是唯一根治慢性骨髓性白血病的方法,但只有少部份病人能夠找到組織配對吻合的捐贈者。干擾素是早期常用而被認為有療效的治療慢性骨髓性白血病藥物,可是,其副作用例如感冒症狀、抑鬱、焦慮、自殺傾向等往往令患者不能耐受。至於化療,最早期治療慢性骨髓性白血病的化療包括口服的白消安(Busulfan)和羥基脲(Hydroxyurea)等,雖然能有效控制白血球數目,穩定患者的病情,但此類化療藥物無效延長患者的存活率,只可以用作舒緩治療。

後來科學家發現90%慢性骨髓性白血病患者帶有對調的費城染色體(Philadelphia chromosome),而此基因對調會產生一種致癌的BCR-ABL融合基因,繼而令白血球粒細胞失控增生。

標靶治療

伊馬替尼(Imatinib)是第一種能阻止費城染色體產生的BCR-ABL蛋白功能的口服標靶藥物,可停止癌細胞不斷生長和導致細胞凋亡。相比起傳統的化療配合干擾素的治療方法,伊馬替尼有效減低病情惡化至加速期。然而,由於接受伊馬替尼治療的患者必須持續使用此藥來控制病情,有部份患者會逐漸對伊馬替尼產生抗藥性和不能長期忍受其副作用,例如嘔吐、肌肉疼痛和水腫等。對於伊馬替尼有抗藥性的患者,他們可以選擇第二代口服酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor)如達沙替尼(Dasatinib)及尼洛替尼(Nilotinib)。和伊馬替尼一樣,兩者都能有效減少病情惡化的機會,並改善對伊馬替尼有抗藥性的患者的無惡化存活率及總存活率。1 除了有效作為慢性骨髓性白血病的二線治療外,近年來有多項研究顯示尼洛替尼及達沙替尼也比伊馬替尼更有效治療慢性骨髓性白血病。相比伊馬替尼,兩種藥都是更強效及更具選擇性的BCR-ABL抑制劑,它們都被證實有更好的治療效果,讓更多接受治療的患者的費城染色體回復正常,且更能降低病情惡化的機會。2,3 至於長遠療效,一個2016年達五年跟進的研究顯示,服用尼洛替尼的病人比服用伊馬替尼的病人於五年時有更高的「分子反應率」(Molecular Response),而分子反應率和一些長期臨床成效(如:存活率)有關。4 

雖然多個研究都證實標靶藥物能有效幫助慢性骨髓性白血病患者控制病情,然而早期研究中的患者都需要長期持續服用藥物才能達到療效。因此近年開始有不同的研究探討慢性骨髓性白血病患者停藥(Treatment-free remission, TFR)的可能性,而部分結果亦顯示在特定情況下(如持續達到理想的分子反應),患者或許可以停藥。5例如於2017年發表的一項研究報告指出,使用尼洛替尼作一線治療至少三年並達到理想的分子反應率至少一年的慢性骨髓性白血病患者,即使停藥,仍有約一半的患者可維持理想的分子反應率達48星期6,代表患者在停藥的一年內,病情依然受控。而2018年發表的最新研究結果更發現,此效果可維持超過2.5年,長達144星期7;而停藥後即使復發的患者有98.9%在回復使用尼洛替尼後仍可重新達到理想的分子反應,故此美國食物及藥物管理局 (FDA) 和歐洲藥物管理局 (EMA) 近年亦已加入其可以停藥的成果,寫入尼洛替尼的藥物認可適應症中,是暫時唯一及首種獲得停藥標籤的慢性骨髓性白血病藥物。患者在選擇藥物時可考慮藥物的安全性,藥效以及停藥的可行性。不過由於現時研究數據仍未足以作確實的定論,因此國際指引目前仍然建議慢性骨髓性白血病患者應持續服藥,只有符合特定條件的患者才可考慮停用藥物,患者在停藥前亦必需先經醫生評估,不能自行停藥8-12。不過隨著更多研究數據的發表,慢性骨髓性白血病的治療方案或許在不久的將來會再有新的指引。

參考資料

1. Griffin JD et al. Comparing nilotinib with dasatinib as a second line therapies in patients with chronic myelogenous leukemia resistant or intolerant to imatinib– a retrospective chart review analysis. 2013 Jun. Curr Med Res Opin. 29(6):623-31

2. Kantarjian HM, Hochhaus et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. 2011 Jun. Lancet oncol 12(11):989.

3. Kantarjian H, Shah N et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. 2010 Jun. N Engl J Med. 362:2260-2270.

4. Hochhaus A, Saglio G, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. 2016 May. Leukemia. 30(5):1044-54.

5. Dulucq S. and Mahon F. Deep molecular responses for treatment‐free remission in chronic myeloid leukemia. 2016 Sep. Cancer Med. 5(9): 2398–2411.

6. Hochhaus A. et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. 2017. Leukemia. 31: 1525–1531.

7. Radich JP., Masszi T., Casares MTG., Hellmann A, Stentoft J., Conneally.E. Long-term treatment-free remission (TFR) following frontline (1L) nilotinib in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTfreedom 144-wk results. [Abstract]. In: 54th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); 2018 Jun; Chicago. Abstract 7063

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 4.2018.

9. Baccarani M, Deininger M et al. European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 122:872-884.

10. National Institute for Health and Care Excellence. Guidance on the use of imatinib for chronic myeloid leukaemia. 2003. Technology appraisal guidance 70.

11. National Institute for Health and Care Excellence. Dasatinib, nilotinib and high-dose imatinib for treating imatinib-resistant or intolerant chronic myeloid leukaemia. 2016. Technology appraisal guidance 425.

12. National Institute for Health and Care Excellence. Dasatinib, nilotinib and imatinib for untreated chronic myeloid leukaemia. 2016. Technology appraisal guidance 426.